恒瑞医药PD-1闯关FDA受挫，“内卷”格局下“出海”如何后来居上？

　　近期，恒瑞医药国际化布局相关消息不断。前脚刚刚宣布将GLP-1产品组合除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司，后脚就传来了卡瑞利珠单抗联合疗法延迟在美上市的消息。

　　5月17日，恒瑞医药发布公告，该公司收到美国食品药品监督管理局（FDA）关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（Complete Response Letter ）。回复信中，FDA表示会基于企业对生产场地检查缺陷的完整答复进行全面评估；并且由于部分国家的旅行限制，FDA表示在审查周期内也无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查。

　　据业内人士分析，完整回复信也就是业内通常所说的CRL,FDA会在CRL中详细说明可能存有的缺陷和风险，并提出建议方案，如果申请人能在规定时间内完成更改，CRL实际上并不影响最终批准。也就是说，此次恒瑞卡瑞利珠单抗的美国上市程序延迟了。

　　对此，恒瑞医药方面对21世纪经济报道回应表示，公司计划积极与FDA保持密切沟通，并尽快重新提交上市申请，以期产品能够尽快在美国获批上市。

　　公开信息显示，目前，仅两款国产PD-1在美国获批上市，分别为百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗。

　　根据IQVIA数据，过去五年，PD-1产品表现明显优于全球肿瘤市场，5年的复合增长率为45%，是肿瘤整体增长率的3倍，按厂商出厂价计算， 2021年全球市场规模达360亿美元。随着PD-1/PD-L1市场的成熟，未来增长预计将放缓至15%(5年复合增长率)， IQVIA预测到2025年全球销售额将达到580亿美元。尽管这一增长率较低，仍超过了整个肿瘤市场10%的预期5年复合增长率。

　　有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，目前，国产PD-1在海外的售价均高于国内售价，恒瑞医药此次闯关FDA失利也意味着损失一部分收益。“推迟获批上市的原因有很多，诸多竞品在排队等上市的现实就是其中之一。目前，PD-1蓬勃的商业前景引来众多公司竞相参与其中，从而导致PD-1/L1市场竞争愈发激烈、研发日益扎堆。目前，全球研究PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验已突破5000项，免疫疗法的前景错综复杂，这让监管机构和支付方都感到担忧。”

　　国产PD-1放量

　　在恒瑞医药延迟在美上市之际，百济神州的替雷利珠单抗已经取得了较好的业绩表现。

　　根据百济神州披露的2023年度业绩报告，替雷利珠单抗2023年销售额总计38.06亿元，同比增长33.1%。2024年一季度报数据也显示，抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗2024年第一季度销售额总计10.44亿元，同比增长32.8%。

　　在国内，替雷利珠单抗已在PD-1领域取得领先的市场份额。目前，替雷利珠单抗在中国获批用于12项适应症，包括近期获批的联合化疗用于一线治疗局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌患者。在全球范围内，替雷利珠单抗已在多地相继获批，包括欧盟、英国、美国、韩国和瑞士，为全球患者提供新的治疗选择和希望。在欧盟，继此前在食管鳞状细胞癌（ESCC）领域取得首个批准后，替雷利珠单抗再度斩获重磅适应症，获批用于三项非小细胞肺癌（NSCLC）适应症的一线及二线治疗。另外，在美国，替雷利珠单抗也已获得首个适应症批准，用于ESCC的二线治疗。

　　百济神州对于PD-1产品市场潜力挖掘还在继续。据21世纪经济报道记者获悉，目前，百济神州正在开发替雷利珠单抗皮下注射制剂，已于2023年启动临床。

　　君实生物发布的2023年度业绩报告显示，公司2023年实现营收增长，主要系医药产品收入增加。其中，特瑞普利单抗销售收入约为9.19亿元，同比增长25%，在君实生物总营收中占比超60%。截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批8项适应症，有2项适应症在美国获批上市。

　　市场信息显示，特瑞普利单抗在美国定价为每瓶8892.03美元，约合人民币6.36万元，是国内定价的三十多倍。而据此前披露，替雷利珠单抗有望于2024年下半年在美国上市销售，尽管目前尚未披露美国定价，但据此前百济神州总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓滨在一次媒体沟通会上对21世纪经济报道记者透露，替雷利珠单抗的价格会比国内市场定价高出不少。

　　除了“出海”成功的企业，国产PD-1头部布局者还有恒瑞医药及信达生物。信达生物在财报中并未直接披露信迪利单抗的销售额，不过提到，公司2023年全年产品收入57.28亿元，同比增长38.4%，信迪利单抗的销售表现强劲，市场领先。而从信达生物的合作方礼来的2023年财报也可以看到，信迪利单抗（Tyvyt）全年销售额为3.93亿美元，同比增长34%。

　　在PD-1第一梯队的国产布局企业中，仅恒瑞医药未披露卡瑞利珠单抗的市场销售额。

　　而在分析当下PD-1市场竞争格局时，上述分析师对21世纪经济报道记者表示，由于国内外PD-1/PD-L1单抗的市场规模仍在逐年扩大，大部分企业已经完成了商业化团队结构调整及优化，加强进行市场渗透率。后续，从竞争方向来看，得适应症者得天下，这也可以解释为何目前各家都在加速推动适应症的拓展。

　　“从最初十几万美元的年治疗费用到如今经医保报销后的‘万元时代’，PD-1/L1已陷入‘内卷’，企业要想获得一席之地必须‘出海’并且向差异化的方向发展。”上述分析师说。

　　“出海”关键点何在？

　　据21世纪经济报道记者梳理，截至目前，国内获批上市的PD（L）-1单抗也达到了15款之多，另外，国内关于PD-1/PD-L1药物的临床试验登记数量累计有600余条，涉及企业150余家，其中已有近200条处于Ⅲ期临床阶段。

　　在如此“内卷”的市场格局下，越是获批较晚的企业，如何走稳商业化路径也是行业所关注的焦点。

　　IQVIA方面也分析指出，激烈的竞争态势和创新浪潮为未来的PD-1/PD-L1市场带来了巨大挑战，但创新者仍可考虑下述四点因素，抓住有价值的机会。但只要以恰当的战略和开放的心态拥抱合作，创新者仍能在新型PD-1/PD-L1疗法中获得成功。具体可以从以下四个层面出发：

　　一是，差异化。瞄准目前PD-1/PD-L1疗法未能满足的患者群体的需求；同类最佳的疗效和安全性；空白领域（如冷肿瘤）首创，并成为新的治疗标准。

　　二是，精准性。生物标志物带来的精准性将在宣导有针对性和差异化的PD-1/PD-L1药物价值主张时发挥关键作用；将生物标志物纳入新型PD-1/PD-L1疗法的共同开发中至关重要。

　　三是，可选择性。PD-1/PD-L1资产的真正价值在于提供开发的灵活性，即成为新型联合疗法的一部分，从而创造差异性，而不在于其本身作为单一疗法的商业潜力，避免过度依赖第三方进行联合开发。

　　四是，合作关系。建立战略伙伴关系网络对PD-1/PD-L1的成功至关重要，一方面，与其他肿瘤公司进行联合治疗；另一方面，诊断机构与生物标志物之间存在相互依赖关系。

　　此外，也有企业方面表示，在商业化布局层面，不考虑将PD-1产品纳入医保在中国市场“内卷”，但会推动产品“出海”。例如，日前，复宏汉霖执行董事、首席执行官、首席财务官朱俊就在媒体沟通会上对21世纪经济报道等表示，通过PD-1降价进医保，短期内不是公司服务患者的最好方式。“现在PD-1肿瘤药国内有200亿的市场，100亿是走自费的，100亿是走医保的，100亿医保覆盖的患者是90%的患者，另外100亿是10%的患者。国内价格可能影响药物出海的定价，如果中国的价格过低，可能也影响公司在海外市场的议价能力。”

　　“出海”被一众企业认为是PD-1扩大市场的一条有效路径，但闯关FDA受挫也成为不少企业需要面对的现实问题。

　　“2022年就有中国多家头部创新药企业的肿瘤药物‘出海’遇挫，这与FDA提出的project optimus计划（要求更多的剂量探索和剂量优化）和project diversities指南（要求药企的临床试验尽可能地纳入更多人种）有很大关系，这势必大幅度增加药企的临床研究成本。”有不愿具名药企高管对21世纪经济报道记者表示，基于该等变化，建议企业需重新审视战略规划，区分被动出海和主动出海，不能仅是因为在国内遇上了比任何人想象得都冷的寒冬就被迫出海，而是要在有足够的创新力和运营能力后再“出海”。

　　“虽然在全球占据一席之地才真正说明我们的实力，但中国市场仍是中国药企的立身之本。此外，尽管由于很多药品在美国获批后其他地区才敢上市，这导致药企出海必去美国，但东南亚等发展中国家，尤其是‘一带一路’上欠发达地区的市场潜力也不容小觑，需提前进行战略布局。”上述药企高管说。

（文章来源：21世纪经济报道）

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